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从临床前数据把握产品成药性:安全性评价(2)

我们始终在强调,药物最重要的三个特征就是安全、有效、质量可控。前面我们已经介绍了药物有效性评价相关的内容,本文再从安全性角度来介绍一些与药物安全相关的评价指标。

提到药物安全性,就不得不提一下沙利度胺(反应停)作为药物安全评价的典型反面教材。在该药上市的短短几年,全球出生了 10000 余名短肢畸形的婴儿(海豚儿)。而 FDA 审查员凯尔西女士在审查该药物的上市申请时,在一项研究中看到沙利度胺有神经系统副作用,坚持要求厂商补充试验资料。正是这样的坚持,使得美国避免了这场悲剧,凯尔西女士也因此获得了肯尼迪亲自授予的“杰出联邦公民总统奖”。在凯尔西女士的大力推动下,美国通过了《柯弗瓦哈里斯修正案》,该法案要求:

新药上市前需向 FDA 证明产品的有效性和安全性。

根据 2012 年一篇文献的统计,在临床试验阶段因安全性原因失败的药物占了很大的比重。这就更加要求我们在临床前阶段要非常全面谨慎地进行安全性评价,毕竟“Kill Early”可以尽量避免临床失败的巨大损失。

药物安全性评价相关的试验

药物安全性评价主要涉及以下几类试验。

一般药理学(安全性药理学)试验

研究药物在治疗范围内或治疗范围以上的剂量时,潜在的不期望出现的对生理功能的不良影响,即观察药物对中枢神经系统、心血管系统和呼吸系统的影响。

急性毒性试验

急性毒性是指药物在单次或24小时内多次给予后一定时间内所产生的毒性反应。

试验应采用至少两种哺乳动物进行试验,一般应选用一种啮齿类动物和一种非啮齿类动物。原则上,给药剂量应包括从未见毒性反应的剂量出现严重毒性反应的剂量,或达到最大给药量

长期毒性试验

又叫重复给药毒性试验,必要时还包括毒代动力学,主要描述动物重复接受受试物后的毒性特征,它是能否过渡到临床试验的主要依据。

重复给药毒性试验可以:

  • 预测受试物可能引起的临床不良反应,包括不良反应的性质、程度、量效和时效关系、以及可逆性等;

  • 判断受试物重复给药的毒性靶器官或靶组织

  • 如果可能,确定未观察到临床不良反应的剂量水平(No Observed Adverse Effect Level,NOAEL);

  • 推测第一次临床试验(First in Human, FIH)的起始剂量,为后续临床试验提供安全剂量范围

  • 为临床不良反应监测及防治提供参考。

与急性毒性试验一样,重复给药毒性试验通常也要采用两种实验动物,一种为啮齿类,另一种为非啮齿类。

重复给药毒性试验原则上至少应设低、中、高 3个剂量组,以及1个溶媒(或辅料)对照组,必要时设立空白对照组和/或阳性对照组;高剂量原则上使动物产生明显的毒性反应,低剂量原则上相当或高于动物药效剂量或临床使用剂量的等效剂量,中剂量应结合毒性作用机制和特点在高剂量和低剂量之间设立,以考察毒性的剂量-反应关系。

特殊安全性试验

  • 过敏性(局部、全身和光敏毒性)、溶血性和局部(血管、皮肤、黏膜、肌肉等)刺激性等主要与局部、全身给药相关的特殊安全性试验

  • 复方制剂中多种成分毒性相互影响的试验

  • 致突变试验

  • 生殖毒性试验

  • 致癌试验

  • 依赖性试验

药物安全性评价主要数据指标

  • 最大耐受剂量(MTD)是指在急性毒性试验中,受试物不引起受试对象(实验动物)出现死亡的最大剂量。

  • 最大无毒性反应剂量(NOAEL),指药物在一定时间内,按一定方式与机体接触,按一定的检测方法或观察指标,不能观察到任何损害作用的最高剂量。

  • 最小致死剂量(MLD),引起个别动物死亡的最小剂量。

对这几个指标简单理解之后,我们重点来理解安全剂量范围这个概念。

安全剂量范围

安全剂量范围,又常叫安全窗,指药物的最小有效量和最小中毒量之间的距离。通常又以安全系数进行衡量,安全系数(SI)为 最小中毒剂量(TD5,其效应为死亡,则为 LD5)与最小有效剂量(ED95)之间的比值。SI 值越大,表明药物安全性较大。

下面,我们结合下图进一步来理解。安全剂量范围就是从药物安全有效的角度进行考量,即药物的剂量既要能对大部分人有效,还要对大部分人没有毒副作用,也就是说下图中安全范围所示的剂量区间。

这里面还涉及到了治疗指数的概念。如果说安全范围更多考虑安全性的话,治疗指数则更偏重于让大部分人群可以从药物中整体受益。治疗指数(TI)为半数中毒剂量(TD50,若效应为死亡,则为 LD50)与半数有效剂量(ED50)的比值。如上图所示,A 药物的治疗指数与 B 药物相同,但是 A 药的安全范围比 B 药大。

虽然在实际研发过程中,特别抗肿瘤药的研发,研发人员很多时候很难找到像 A 药这样安全系数这么理想的药物,但所有的研发优化目的都是从有效性和安全性两个维度提高药物的安全范围。

我们以 ADC(抗体偶联)药物为例,来进一步理解安全性问题。

恒瑞生物 SHR-A1403

2017 年 1 月 24 日,恒瑞医药公告称公司具有自主知识产权的 c-Met ADC 获 FDA 许可开展临床试验。该产品编号为 SHR-A1403,时间原因,这里直接引用网友对该品种的优势描述,不再具体讨论数据。

SHR-A1403 相较于艾伯维同类产品 ABBV-399 具有如下优势:首先,SHR-A1403 采用定点偶联技术,在单抗与化学小分子毒素的比例控制实现方面将更加精准;基次,SHR-A1403 的偶联药物采用了恒瑞自身管线中的化学药物 SHR153024,该药物的安全窗口较艾伯维 ABBV-399 的偶联药物 MMAE 高了 64 倍

定点偶联技术作为新一代 ADC 药物的重点发力方向,目的就是为了定点、定量地实现抗体与小分子毒素的偶联,提高产品的均一性,进而避免引入复杂的干扰因素;恒瑞采用自研的小分子毒素,从安全窗上相较于艾伯维竞品有所提升。两方面综合作用,有可能会为 SHR-A1403 安全性提升带来帮助。

多禧生物 DAC-002

2019 年 12 月 3 日,君实生物发布公告称,其与杭州多禧生物科技有限公司签署了协议,通过独占授权方式从多禧生物获得许可使用 DAC-002 (注射用重组人源化抗 Trop2 单抗-Tub196 偶联剂)。根据该协议, 杭州多禧将获得 3000 万元人民币的首付款和 226.8 万元人民币的样品制备费用, 从 DAC-002 在许可区域内获批临床至获批上市,君实生物将按研发进展向杭州多禧支付累计不超过 2.7 亿元人民币的研发及上市里程碑款,并在 DAC-002 实现商业化销售后向杭州多禧支付年销售收入 6%-10% 的收益分成。

笔者曾有幸与多禧生物赵永新博士交流,赵博士基于海外多年 ADC 药物的研发经验(多禧主要团队成员曾参与了重要 ADC 药物 Kadcyla 的研发和临床上市过程),回国创业至今做出了令人印象深刻的工作。根据网络公开资料,多禧生物在产品研发过程中把“安全”立为首要原则,并在降低毒性、扩大药物治疗窗口上下功夫。

公开资料还提到多禧生物第一款 ADC 药物 DX126-262 的安全性评价数据。

从目前的安评实验结果来看,DX126-262 的治疗窗口和疗效都明显优于传统 ADC 药物,同时毒副作用也小很多。我们的试验结果显示,受试对象(猴)对 DX126-262 的最大耐受剂量(maximum tolerated dose,MTD)是 200mg/kg(Kadcyla 为 30mg/kg),动物模型最低有效剂量(Minimum Effect Dose,MED)为 1.5mg~2mg/kg(Kadcyla 为 2~3mg/kg)。所以和 Kadcyla 比较,我们将 DX126-262 的最大耐受剂量提高了 6 倍多,同时又降低了最低有效剂量,这样 Kadcyla 的治疗窗口就提高了很多。
Kadcyla 的人体最大耐受剂量和用于治疗量均是 3.6mg/kg,Kadcyla 的治疗窗口极其有限,无法让病人长期用药,此药物无法走得更远。

DX126-262 目前在国内已进入临床试验阶段,临床试验结果非常值得期待,希望最终能成功上市。

除了临床前的安全性评价试验之外,药物进入临床 I 期试验之后,也要进行初步的安全性和剂量摸索。这里以亚盛医药的产品数据举例:

  • HQP1351 针对 TKI 耐药的 CML 慢性期(CP)或加速期(AP)患者的 I 期临床试验在中国开展,共入组 11 个剂量组(1mg 递增到 60mg),最终确定 60mg QOD 为剂量限制性毒性(DLT)剂量, 50mg QOD 为最大耐受剂量(MTD),40mg QOD 为 II 期临床推荐用药量(RP2D)

  • APG-2575 针对治疗血液肿瘤的 I 期临床试验已在美国和澳大利亚启动,迄今未观察到任何剂量限制性毒性(DLT)以及 Bcl-2 抑制剂常见的肿瘤溶解综合征(TLS),显示了 APG-2575 在临床试验中的良好的安全性。正是基于 APG-2575 良好的临床前数据及早期临床数据,亚盛医药针对 APG-2575 在联合 CD20 单抗、BTK 抑制剂等药物治疗 CLL/SLL、WM、AML 的 Ib/ II 期研究接连获得中美两国药监部门的临床许可。

其中,HQP1351 目前已在国内递交上市申请。大家如果感兴趣的话,可以去检索相关竞品的安全性数据进行对照,来看看亚盛的这两个产品安全性处于什么水平。


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